Приглашенный редакторМолекулы, изменившие наши представления
о работе мозга

Почему мы отличаем запах розы от запаха апельсина, спокойно спим и запоминаем множество разных вещей? Эти процессы во многом регулируют молекулы. Мы попросили учёного и журналиста Олега Виноградова рассказать о самых важных из них.

Нервная система человека состоит из миллионов нервных клеток, которые постоянно обмениваются информацией. Отростки одной клетки соединяются с десятками других и образуют особые щелевые контакты — синапсы. Как только нервный импульс доходит до места, где одна клетка соединяется с другой, выбрасывается небольшое количество химического посредника. Эти химические посредники (или нейромедиаторы) передают возбуждение от одной нервной клетки к другой. В некоторых случаях они могут передавать не возбуждение, а торможение, а иногда существенно влияют на внутренние процессы в клетке — например, изменяют экспрессию генов и заставляют клетку синтезировать новые белки.

Нейромедиаторы связывают нервные клетки и между собой, и с мышцами. Именно с помощью химических посредников нервная система регулирует работу почти всех внутренних органов. Выделяясь из окончаний вегетативной нервной системы, нейромедиаторы заставляют сердце биться медленнее ночью и быстрее днём, снижают артериальное давление, пока мы лежим, регулируют мочеиспускание во сне и так далее.

Только в начале XX века учёные сошлись на том, что нервная система — это множество нервных клеток, а не сложная сеть волокон. Многие исследователи до 1930-х годов не верили, что нервные клетки передают импульсы с помощью химических посредников.

В 1914 году британский фармаколог Генри Дейл работал над лекарствами, симулирующими работу вегетативной нервной системы. В результате кропотливой работы он выделил множество интересных молекул. Часть из них нашли своё клиническое применение, другие — нет. Среди последних была одна особая молекула — ацетилхолин. В экспериментах на мышах Дейл установил, что эта молекула повторяет действие одного отдела вегетативной нервной системы — парасимпатической нервной системы. Парасимпатическая нервная система замедляет дыхание во сне и сердцебиение, регулирует сексуальное возбуждение, выделение желудочного сока и другие физиологические эффекты. Эффект ацетилхолина продолжался всего минуты. Именно поэтому для медицинских целей это вещество было совершенно непригодно.

Через 20 лет после этого открытия исследователю из Австрии Отто Леви приснился сон с идеей эксперимента, доказывающего существование химических посредников. По воспоминаниям Леви (которые многие считают преувеличенными) он проснулся посреди ночи в 1921 году, сделал заметку с планом отличного эксперимента и вернулся в кровать. Утром идею он вспомнить не смог, а записи оказались каракулями. Но следующей ночью он проснулся опять, и в этот раз не стал ничего записывать, а прямиком отправился в лабораторию.

Леви препарировал двух лягушек и извлёк их сердца. Одно сердце — с частью блуждающего нерва, другое было изолировано от всех нервов. В спокойном состоянии вне тела сердца бились с постоянной частотой. Сердце с блуждающим нервом Леви поместил в специальный раствор и начал стимулировать нерв током. В результате сердцебиение замедлялось. Затем он достал сердце из раствора и поместил туда другое (без нервов), оно тут же замедлило свой ход. Эксперимент доказывал, что блуждающий нерв (часть парасимпатической нервной системы) замедляет сердцебиение с помощью химического посредника.

Многие исследователи, которые пытались повторить эксперимент, не смогли получить те же результаты. В 1926 году Леви попросили повторить его эксперимент публично на Международном физиологическом конгрессе в Стокгольме. Ему удалось это сделать 18 раз подряд.

Фактически публикация этих данных спровоцировала настоящую войну между фармакологами, которые поддержали теорию химической передачи возбуждения, и некоторыми нейрофизиологами, которые были уверены, что нервный импульс может передаваться только напрямую. Среди историков науки это противостояние получило название войны «суповиков» и «искровиков».

Леви долго работал над тем, чтобы идентифицировать химическое вещество, выделяющееся из окончания блуждающего нерва. Он провёл эксперименты со многими химическими соединениями и осторожно высказался на тему того, что это может быть ацетилхолин. Убедил его в этом его британский друг — Генри Дейл, который вспомнил о своих открытиях 20-летней давности. После вручения Дейлу и Леви Нобелевской премии в 1938 году критики поубавилось.

Джон Экклс, ещё один известный нейрофизиолог, был классическим сторонником теории электрической передачи. Его не убедили ни эксперименты, ни Нобелевская премия Леви. Во время Второй мировой войны Экклс работал в одной лаборатории со Стивеном Куффлером и Бернардом Кацем — двумя невероятно влиятельными сторонниками теории химической передачи. Буквально на его глазах Кац и Куффлер накапливали всё больше свидетельств в пользу химической теории. Cогласно истории, Экклс впал в депрессию, из которой его вытянул известный философ науки Карл Поппер. В 1951 году Экклс начал изучать спинной мозг. Он одним из первых доказал химическую передачу между нейронами спинного мозга и открыл тормозной медиатор — гамма-аминомасляную кислоту. В 1963 году он был удостоен Нобелевской премии.

Эрик Кэндел, выпускник медицинской школы Нью-Йоркского университета, разбирался, как работает память. Чтобы приблизиться к решению проблемы, он искал память у животных с максимально простой нервной системой. Поиски привели его к морскому зайцу (или аплизии). У него всего 20 тысяч крупных нервных клеток, которые легко разглядеть даже без микроскопа.

Привыкание. У аплизии (как и у многих моллюсков) есть жабры и небольшая
трубка — сифон, с помощью которой моллюски передвигаются, размножаются и выделяют продукты обмена во внешнюю среду. Если дотронуться до сифона аплизии, она тут же втянет его вместе с жабрами внутрь. Можно проделать это несколько раз, и аплизия перестанет втягивать жабры. Это один из самых простых видов памяти.

Сенситизация. Другой вид памяти у морского зайца — повышение чувствительности. Если перед тем, как дотронуться до сифона, ударить аплизию небольшим разрядом электрического тока в хвост, она начнёт более интенсивно втягивать жабры в ответ на любое прикосновение.

Условный рефлекс. В этом случае нужно сначала дотронуться до сифона (при этом жабры втянутся не очень сильно), потом ударить моллюска током (тут они втянутся куда сильнее) и проделать это много раз. В результате аплизия «ассоциирует» прикосновение с ударом тока и начинает втягивать жабры сильнее после обычного прикосновения без удара током.

В рефлексах втягивания жабр участвуют всего несколько нейронов. Сенсорный нейрон передаёт нервный импульс на моторный нейрон, который вызывает сокращение мышц и втягивание жабр. При ударе аплизии возбуждается ещё один нейрон — модуляторный. Он протягивается через всё тело моллюска и регулирует работу других нервных клеток. Когда аплизия запоминает, что ей следует сильнее втягивать жабры, связи между сенсорным и моторным нейронами усиливаются.

Усиление связей возможно благодаря ещё одному нейромедиатору — серотонину. Он выделяется из окончания модуляторного нейрона и связывается со специальным рецептором на поверхности сенсорного нейрона. В результате запускается целый каскад биохимических реакций. С рецептором серотонина связаны так называемые G-белки, которые активируют фермент — аденилатциклазу.

Аденилатциклаза — очень популярный в нашем организме фермент. Она превращает АТФ (аденозин-трифосфат) — основной источник энергии в клетке — в циклический АМФ (аденозин-монофосфат), который в десятки раз усиливает действие серотонина. Одна молекула серотонина связывается всего с одним рецептором, а внутри клетки в ответ на это синтезируются сотни молекул циклического АМФ.

Именно эта маленькая молекула необходима для формирования памяти. Циклический АМФ заставляет работать другие ферменты. Например, в случае с запоминанием и усилением синаптической связи это протеинкиназа А, которая изменяет молекулу кальциевого канала в мембране нейрона. Из-за этого в клетку начинают активно поступать ионы кальция. Электрический потенциал в нервном окончании возрастает. Всего одного нервного импульса достаточно для того, чтобы высвободить куда больше глутамата и передать возбуждение на моторный нейрон.

Эрик Кэндел и сам отмечает, что он был поражён таким единообразием биохимических реакций в организме: «Он задействован не только в нейронах, но и в кишечнике, и в почках, и в печени». Такое усиление связи с помощью АМФ объясняло, как аплизия запоминает, что ей следует сильнее втягивать жабры, на несколько минут. Но это не помогло объяснить, как она может запоминать это на несколько часов или даже дней.

В 1987 году в лаборатории Эрика Кэндела выделили белок, связанный с формированием долговременной памяти. Он получил название CREB. Оказалось, что именно этот белок объясняет, как длительное повышение цАМФ под действием серотонина запускает синтез новых белков и образование новых связей между нервными клетками. Повышение количества цАМФ и кальция в клетке запускает работу определённых ферментов — протеинкиназ. Протеинкиназы присоединяют к молекуле CREB фосфорную кислоту и тем самым активируют её. Активированный CREB связывается с особыми участками ДНК и запускает транскрипцию генов. В результате синтезируется множество разных белков, которые и станут строительным материалом для новых синапсов.

Именно за эти исследования Эрик Кэндел получил Нобелевскую премию в 2001 году. Сейчас мы знаем, как именно молекулы цАМФ, CREB, протеинкиназы помогают сохранять информацию в нашей памяти. Правда, хотя основные механизмы памяти у аплизии и у высших млекопитающих похожи, пока всё ещё мало известно о сложных видах памяти человека и о том, как и что мы забываем.

Долгое время обоняние оставалось самым загадочным чувством человека. На протяжении XX века учёные пытались объяснить, как мы различаем огромное количество запахов. Они пытались классифицировать пахучие молекулы, выделать рецепторы, но стройного и простого объяснения не получалось.

Рецепторы обоняния занимают всего 2–4 квадратных сантиметра. Особые обонятельные нервные клетки окружены поддерживающими клетками и слизью, в которой растворяются пахнущие молекулы. Таких обонятельных нервных клеток у человека около 6 млн, а у собаки, например, 225 млн. Недавно учёные из Рокфеллеровского института выяснили, что эта миниатюрная поверхность позволяет нам различать триллионы разных запахов.

Разобраться с тем, как именно это становится возможным, смогли ещё в 1991 году Линда Бак и Ричард Аксель, друзья Эрика Кэндела. Они не подозревали, что через 10 лет эта работа приведёт их к Нобелевской премии. (Теперь вы понимаете, почему говорят, что если вы хотите получить Нобелевскую премию — общайтесь с людьми, которые их получают.)

Бак и Аксель выделили несколько белков-рецепторов на поверхности обонятельных нейронов. Выяснилось, что эти белки — небольшая часть особого семейства белков. У человека их примерно 400. Гены, которые кодируют эти белки, занимают 3 % нашей ДНК. Такое огромное количество генов нужно лишь с одной целью — распознать запах.

Когда мы чувствуем запах розы, молекулы геранилацетата растворяются в слизи внутри нашего носа и связываются не с одним рецептором, а сразу с десятком. Активируется десяток разных обонятельных клеток. Когда мы чувствуем апельсин, активируется десяток других рецепторов. Эти рецептивные поля для разных запахов могут пересекаться. Именно так и возникает возможность различать тысячи уникальных запахов. Механизм можно сравнить с игрой на пианино, если представить, что рецепторы на поверхности клеток — клавиши, а каждый запах — отдельный аккорд.

В 50-х годах прошлого века беспокойных пациентов в психиатрических больницах стало гораздо меньше. В 1955 году в Америке в психиатрических больницах в среднем лечились 558 тысяч пациентов, в 1970-м их количество уменьшилось до 337 тысяч, а в 1990 году пациентов стало около 110 тысяч.

Причиной этого стало совершенно случайное открытие одного из самых важных лекарств в истории психиатрии — хлорпромазина (эта история — отличный пример непрогнозируемого научно-технического достижения).

В 1950 году французский нейрохирург Генри Лабори предположил, что чрезмерные переживания его пациентов перед операцией вызывают выброс избыточного количества гистамина. Гистамин — небольшая молекула, которая регулирует сотни процессов в организме: от выделения желудочного сока до температуры тела (больше всего гистамин, известен, конечно, тем, что именно он вызывает отёк и крапивницу при аллергии). Лабори считал, что именно чрезмерный выброс гистамина из-за тревоги пациентов может вызывать осложнения анестезии и даже внезапную смерть.

Лабори методом проб и ошибок пытался подобрать подходящий антигистаминный препарат. Совершенно случайно он обнаружил, что не самое популярное лекарство — хлорпромазин — действительно успокаивает пациентов. Более того, хлорпромазин усиливал действие анестезии. Эта схема быстро нашла своё место в анастезиологии и используется в хирургии до сих пор (правда, с другими препаратами). Позже Лабори заметил, что хлорпромазин успокаивает и некоторых пациентов с психическими расстройствами.

Эти особенности хлорпромазина быстро заметили психиатры. В госпитале Валь-де-Грас в окрестностях Парижа высокие дозы хлорпромазина впервые использовали для лечения пациентов с душевными расстройствами. Первым пациентом был 57-летний рабочий, который находился в госпитале из-за своего «непредсказуемого» и неконтролируемого поведения. До госпитализации он выступал с политическими речами в кафе, прокламировал любовь к свободе на улицах и периодически нападал на прохожих с цветочным горшком в руках. По описанию, через день использования хлорпромазина она стал спокойнее, через неделю без проблем общался с персоналом клиники, а через 3 недели его признали абсолютно нормальным и выписали из больницы. Примерно в то же время Джон Дилей и Пирре Дерикер испытывали хлорпромазин в психиатрической клинике госпиталя святой Анны в Париже для лечения агрессивных и возбуждённых пациентов с шизофренией. Окончательно хлорпромазин вошёл в широкую клиническую практику только в конце 50-х после большого клинического исследования в Америке. Выяснилось, что хлорпромазин эффективно купирует позитивные симптомы шизофрении: бред и галлюцинации.

До сих пор никто не знает, кто из психиатров первым применил хлорпромазин в психиатрии. Этим объясняют тот факт, что Нобелевский комитет не отметил открытие этого препарата, несмотря на его революционное значение.

Хлорпромазин блокирует рецепторы нейромедиатора дофамина в головном мозге. Это выяснилось благодаря особенным побочным эффектам — скованность, дрожь в руках, чрезмерное напряжение мышц, нарушения движения. Симптомы сильно напоминали совершенно другое расстройство — болезнь Паркинсона, которая связана со снижением количества дофамина в подкорковых структурах мозга. Арвид Карлсон, один из главных исследователей дофамина в XX веке (и очередной Нобелевский лауреат) первым заметил это сходство. Именно это открытие стало основой теории о том, что шизофрения связана с избыточным количеством дофамина в головном мозге.

С момента открытия антипсихотических эффектов хлорпромазина появились десятки аналогичных препаратов. Исследователям удалось синтезировать куда более эффективные средства с похожим действием, но без тяжёлых побочных последствий. Несмотря на это, хлорпромазин до сих пор считается одним из самых эффективных представителей этой группы: в России он, например, входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а ВОЗ включила хлорпромазин в перечень основных лекарственных средств.